Dans les années 1950, le troublé et taciturne Dr William Masters s'associe avec une jeune mère de famille, l'indépendante et libérée Virginia Johnson, afin de mettre au point une étude complexe et détaillée sur le comportement humain et son rapport à la sexualité. Endossant le rôle de véritables pionniers dans ce domaine encore considéré tabou pour l'époque, ce duo hétéroclite va devoir braver les obstacles qui vont se mettre en travers de leur chemin. C'est sans compter sur leurs vies privées qui vont s'entremêler avec le temps : Masters doit gérer sa relation tumultueuse avec son épouse, la délicate Libby, tandis que Virginia doit jongler entre son statut de figure maternelle célibataire et ses dilemmes aussi bien professionnels qu'amoureux.