Cinq ans se sont écoulés depuis la fin des événements de la série Ben 10. Désormais âgé de 15 ans, Ben Tennyson a finalement retiré l'Omnitrix et repris une vie normale, la plupart ayant oublié l'existence de ses pouvoirs passés. Mais un jour, son grand-père Max disparaît mystérieusement alors qu'il enquêtait sur de nouveaux extraterrestres venus sur Terre, les DNAliens (ou Aliens ADN, dans la version française). Inquiet pour lui, Ben décide d'enfiler à nouveau l'Omnitrix. Rapidement, il découvre que la nouvelle race d'extra-terrestres sur laquelle Max enquêtait, les Commandants Suprêmes (des DNAliens) organisent une invasion de masse pour anéantir l'espèce humaine (et par extension toutes les autres races de la galaxie). Ben est alors conduit à former, avec sa cousine Gwen et son ancien ennemi Kevin, une équipe pour faire face à cette invasion sans précédent.